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6月1日，中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧課題組與合作者在《細(xì)胞報告》在線發(fā)表文章，首次揭示核纖層磨損引起的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活，可以作為人類額葉衰老的驅(qū)動力及生物標(biāo)志物，這為腦衰老的科學(xué)評估和預(yù)警、相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的防治提供了新的線索。
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核纖層磨損誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活驅(qū)動神經(jīng)元衰老的機(jī)制與干預(yù)策略受訪者供圖
額葉是與認(rèn)知和行為控制有關(guān)的腦的重要組成部分。目前，人們對驅(qū)動靈長類動物額葉衰老的細(xì)胞和分子機(jī)制的認(rèn)知還非常有限，這嚴(yán)重制約了腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的臨床評估與干預(yù)策略開發(fā)。
研究人員通過對食蟹猴額葉衰老過程的系統(tǒng)解析，發(fā)現(xiàn)衰老神經(jīng)元中核纖層磨損和異染色質(zhì)的缺失可導(dǎo)致基因組中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）轉(zhuǎn)錄激活并表達(dá)出病毒蛋白，進(jìn)而形成病毒顆粒。在衰老神經(jīng)元的胞漿中，ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過激活cGAS-STING天然免疫通路進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元的衰老和炎癥反應(yīng)。
研究人員還建立了人類胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元體外衰老模型，并基于此驗證了核纖層蛋白LaminB1和LaminB2的缺失及其誘導(dǎo)的ERV復(fù)活是神經(jīng)元衰老級聯(lián)反應(yīng)中的起始事件。進(jìn)一步，研究人員通過發(fā)展基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因沉默體系，實(shí)現(xiàn)了對人神經(jīng)元衰老的抑制。
這項研究還發(fā)現(xiàn)，抗艾滋病藥物阿巴卡韋可以通過抑制ERV逆轉(zhuǎn)錄酶，有效抑制人類神經(jīng)元的衰老。此外，口服阿巴卡韋的老年小鼠也表現(xiàn)出額葉神經(jīng)元衰老的延緩及認(rèn)知能力的改善。
論文共同通訊作者、動物研究所研究員曲靜介紹，該研究系統(tǒng)揭示了介導(dǎo)靈長類額葉衰老及認(rèn)知功能減退的新型分子通路，為人類腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的科學(xué)評估和預(yù)警提供了新型的生物標(biāo)志物，并為發(fā)展干預(yù)腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的靶向藥物奠定了理論基礎(chǔ)。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112593
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