近日，Science雜志刊登了一篇名為《學(xué)術(shù)界污點(diǎn)》的調(diào)查報告，對一篇發(fā)表于16年前的阿爾茲海默病研究論文提出質(zhì)疑。
(相關(guān)資料圖)
后續(xù)多家媒體跟進(jìn)，稱該研究論文對近二十年來阿爾茲海默病領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究和藥物開發(fā)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，如若造假將造成“多年研究功虧一簣”。
中新經(jīng)緯注意到，這篇調(diào)查報告實(shí)則是對此前一款明星藥物Simufilam疑似數(shù)據(jù)造假的二次跟進(jìn)。
根據(jù)公開資料，阿爾茲海默病(Alzheimer Disease，簡稱AD)是一種慢性退行性疾病，中國常稱其為老年癡呆癥，常發(fā)于老年人群體。但目前仍無特效藥，全球范圍內(nèi)能夠防治阿爾茲海默病的藥物也極為有限。
那么，該研究論文疑似造假真相如何？會對阿爾茲海默病藥物研發(fā)產(chǎn)生影響嗎？
疑似圖片造假
根據(jù)這篇調(diào)查報告，其對一篇2006年題為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的論文發(fā)出質(zhì)疑，該論文作者為Sylvain Lesné。
調(diào)查報告提到，神經(jīng)學(xué)家馬修•施拉格在2022年1月向美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)表了一封信件，表示了他對該篇論文圖像的懷疑。此后，Science對該論文進(jìn)行了為期六個月的調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示，文章稱，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)(UMN)神經(jīng)學(xué)家Sylvain Lesné發(fā)表的20多篇論文中可能存在學(xué)術(shù)不端行為。
“在關(guān)于阿爾茲海默病的論文中，一些圖片可能是進(jìn)行正常處理時的失真，但另一些則無法簡單用失真來解釋，其中包括Lesné論文中的70多張圖片。”調(diào)查報告寫道。
根據(jù)公開資料，阿爾茲海默病的病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境多種因素。目前關(guān)于阿爾茲海默病病因的描述性假設(shè)有很多，包括膽堿能假說、tau蛋白異常修飾假說、線粒體級聯(lián)假說、神經(jīng)血管假說和炎癥假說等。其中應(yīng)用最廣泛、最知名的即為淀粉樣蛋白假說，認(rèn)為腦組織中的Aβ斑塊是導(dǎo)致阿爾茲海默病的主要原因，但該假說一直缺乏相關(guān)證據(jù)。
在這篇論文中，研究人員對Aβ蛋白的一種寡聚物Aβ56提純，注射到了幼鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)幼鼠的記憶能力出現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷，由此認(rèn)為Aβ56能夠引起記憶障礙，以此說明Aβ是阿爾茲海默病的致病原因，為淀粉樣蛋白假說提供了重要證據(jù)。
Web of Science 數(shù)據(jù)庫顯示，截至目前，大約 2300 篇學(xué)術(shù)文章對該研究論文進(jìn)行了引用。而在陷入圖像造假爭議后，目前，期刊 Nature 已將該論文標(biāo)注為“調(diào)查中”，明尼蘇達(dá)大學(xué)也對論文作者Sylvain Lesné正式開啟調(diào)查。
論文被引用2270次，目前已被標(biāo)注“調(diào)查中”
木薯科學(xué)股價大跌84%
值得注意的是，馬修•施拉格對于SylvainLesné的指責(zé)，起源于他此前對一款用于阿爾茲海默病治療的明星藥物，美股上市公司木薯科學(xué)(Cassava Sciences)生產(chǎn)的Simufilam展開調(diào)查。本次事件又一次將Simufilam推至臺前。
調(diào)查報告中也寫道：“2021年8月，馬修•施拉格接到一個電話，與一名調(diào)查Simufilam涉嫌學(xué)術(shù)不端與數(shù)據(jù)造假的律師取得了聯(lián)系后，他接受了律師的委托展開調(diào)查。”
2021年8月，Labaton Sucharow律師事務(wù)所向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提交了一份關(guān)于木薯科學(xué)暫停臨床試驗(yàn)的公民請愿書，此后，馬修•施拉格就該請愿書提交了分析報告，要求暫停Simufilam的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，他表示，在關(guān)于Simufilam數(shù)十篇期刊文章中發(fā)現(xiàn)了明顯更改或重復(fù)的圖像。
根據(jù)公開資料，Simufilam是一種用于治療阿爾茨海默病的口服片劑的研究性新藥，由木薯科學(xué)研發(fā)，其作用機(jī)制為阻止淀粉樣蛋白的粘性腦沉積。
2022年初，F(xiàn)DA拒絕了該請愿書，Simufilam的臨床試驗(yàn)得以繼續(xù)。在本次輿論發(fā)酵后，據(jù)路透社報道，該公司面臨美國司法部對其是否操縱其阿爾茨海默病藥物研究結(jié)果的刑事調(diào)查。
目前木薯科學(xué)還未對此事進(jìn)行回應(yīng)，但其在8月3日發(fā)布了二季度報，公布了一項(xiàng)Simufilam臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，稱藥物安全且耐受性良好。
中新經(jīng)緯注意到，木薯科學(xué)并非老牌藥企，其此前研發(fā)的三種藥物，包括止痛藥Oxytrex和Remoxy、PTI-901都沒有得到FDA批準(zhǔn)。直到木薯科學(xué)宣稱其治療AD的主要候選藥物simufilam可以通過修復(fù)一種蛋白質(zhì)改善患者的認(rèn)知能力，阻止Aβ沉積后，該藥企成為治療阿爾茨海默病的重要概念股，在2021年7月股價飆升至每股146.16美元，年度漲幅超十倍。但在陷入數(shù)據(jù)風(fēng)波后，木薯科學(xué)股價在近一年內(nèi)震蕩下挫，截至美國時間2022年8月3日收盤，木薯科學(xué)報每股18.50美元，跌幅達(dá)87.34%。
淀粉樣蛋白陷入爭議
從宏觀角度來看，暫撇開企業(yè)及作者是否涉嫌學(xué)術(shù)不端，中新經(jīng)緯注意到，根據(jù)公眾號“知識分子”，其中提到，雖然該論文有著大量的引用，但通過檢索發(fā)現(xiàn)，在論文標(biāo)題及摘要中提及Aβ56的研究只有47篇，包括11篇lesne實(shí)驗(yàn)室的后續(xù)報道。
本次“打假”只涉及到Aβ56這一種寡聚物結(jié)構(gòu)，還未涉及到整個Aβ假說。由此，該論文“造假”將造成阿爾茲海默病藥物研發(fā)徹底顛覆或有夸大，但介于醫(yī)藥行業(yè)對淀粉樣蛋白研究的大筆投入，但成果寥寥，造假論也造成一定程度的信心消退。
調(diào)查報告寫道，數(shù)百個靶向β淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)先后啟動。僅在本財政年度，NIH(美國國立衛(wèi)生研究院)在淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上花費(fèi)了約16億美元，約占其阿爾茲海默病總資金的一半，而研究阿爾茲海默病其他病理，諸如免疫失調(diào)或是神經(jīng)炎癥卻得不到足夠的研究經(jīng)費(fèi)。
根據(jù)沈陽藥科大學(xué)此前對藥物研發(fā)進(jìn)展的整理，目前，臨床上通過抑制Aβ來治療AD的方法主要有三類。
第一類，通過減少Aβ的生成以降低腦內(nèi)Aβ水平，包括β 分泌酶-1抑制劑和γ-分泌酶抑制劑。但大多數(shù)該類抑制劑由于選擇性差或難以透過血腦屏障，而在臨床前試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中終止。
該類的代表性藥物為BACE-1 抑制劑Elenbecestat(編者注：由渤健及Eisai共同研發(fā))，用于治療輕度認(rèn)知障礙和輕度老年癡呆癥，2016 年被美國指定為治療早期AD的快車道藥物，并進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但此后未能通過安全審查，產(chǎn)品停止開發(fā)。
第二類為免疫療法，包括主動免疫療法和被動免疫療法，主動免疫療法通過接種Aβ抗原使機(jī)體獲得Aβ免疫清除能力，但大多數(shù)治療方案因嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如引發(fā)急性腦膜炎等)而被終止；被動免疫療法通過注射人源性Aβ抗體以達(dá)到清除Aβ的效果，因其能避免嚴(yán)重的免疫反應(yīng)而成為研究熱點(diǎn)。
該類藥物代表為四款單克隆抗體：第一，羅氏的gantenerumab(編者注：目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)開展中)；第二，羅氏的Crenezumab(編者注：羅氏近日宣布，crenezumab在預(yù)防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默癥的一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn))；第三，輝瑞的ponezumab(編者注：2016年，輝瑞宣布ponezumab 開發(fā)停止)；第四，葛蘭素史克的GSK933776A(編者注：2015年以來，葛蘭素史克已無公布進(jìn)一步開發(fā)該藥物的計劃)。
第三類為Aβ受體拮抗劑，此類藥物通過阻斷Aβ下游通路，使不能被有效和安全清除的Aβ無法繼續(xù)發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。
該類代表性藥物為輝瑞制藥贊助的RAGE拮抗劑TTP-488(編者注：Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗)。
目前，針對淀粉樣蛋白致病機(jī)制，全球范圍內(nèi)只有阿杜卡馬單抗(編者注：由渤健公司研發(fā)，商品名Aduhelm)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)審批，于2021年6月上市。
“這本是從臨床應(yīng)用的角度對淀粉樣蛋白假說的有力證明，但是該藥物爭議巨大，有待進(jìn)一步證實(shí)其藥效?！鄙鲜鑫恼聦懙?。施拉格此前也公開批評過Aduhelm，認(rèn)為該藥物研究存在高度不確定性，研究結(jié)果重復(fù)度不佳。
據(jù)最新消息，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)已將Aduhelm的國家醫(yī)保覆蓋范圍限制為參與臨床試驗(yàn)的患者。
根據(jù)藥明康德團(tuán)隊的整理，目前全球總計有170款活躍的阿爾茲海默病療法，這些藥物均旨在停止、減慢、甚至逆轉(zhuǎn)疾病，以針對阿爾茲海默病的最高臨床狀態(tài)統(tǒng)計，臨床3期22款(包括臨床2/3期4款)，臨床2期75款(包括臨床1/2期7款)，臨床1期73款(包括IND獲批2款)。
藥明康德團(tuán)隊整理
在所有在研臨床療法中，傳統(tǒng)的錯誤折疊蛋白(如Aβ淀粉樣蛋白或Tau蛋白)占比較高，在一、二、三期臨床試驗(yàn)中占比為35%、25%和35%。其次是針對突觸活性及神經(jīng)傳導(dǎo)通路、炎癥通路、神經(jīng)保護(hù)。
但藥明康德團(tuán)隊表示，未來針對阿爾茲海默病的靶點(diǎn)或?qū)l(fā)生更大的轉(zhuǎn)變?！拔磥韺⒂袃纱箝_發(fā)趨勢，包括靶點(diǎn)去中心化，阿爾茲海默病的靶點(diǎn)將以錯誤折疊蛋白為主轉(zhuǎn)向突觸活性和神經(jīng)傳導(dǎo)、炎癥等更多機(jī)制多點(diǎn)發(fā)力；新分子類型比重攀升，從3期到1期，除小分子以外的其他新型療法類型占比上升明顯，表明針對阿爾茲海默病的生物藥、細(xì)胞和基因療法開發(fā)正迅速發(fā)展?！蔽恼聦懙?。
對中國藥企影響不大
該事件會對進(jìn)行阿爾茲海默病藥物研發(fā)的中國藥企產(chǎn)生影響嗎？
截圖來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
中新經(jīng)緯在國家藥監(jiān)局查詢發(fā)現(xiàn)，共有11項(xiàng)關(guān)于阿爾茲海默病的臨床試驗(yàn)記錄。其中，昆明源瑞制藥適用于治療輕、中度阿爾茲海默型癡呆的癥狀重酒石酸卡巴拉汀膠囊已主動暫停。
百洋制藥治療中度至重度阿爾茲海默病的鹽酸美金剛緩釋膠囊已完成等效性研究，其原研藥由Forest和Merz聯(lián)合開發(fā)，作用機(jī)制非淀粉樣蛋白，而是谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙。
金日制藥與升和藥業(yè)均已完成用于治療輕度或中度阿爾茲海默病癥狀的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片臨床試驗(yàn)。該藥物原研藥研發(fā)企業(yè)為日本衛(wèi)材制藥有限公司。根據(jù)公開資料，其病理作用機(jī)制與膽堿能神經(jīng)傳遞功能有關(guān)。
除了仿制藥，中國藥企亦有新藥在研，但專門針對淀粉樣蛋白作用機(jī)制的不多。
中科院新疆理化技術(shù)研究所的針對輕、中度阿爾茲海默病臨床實(shí)驗(yàn)正在招募中，該藥物屬于中藥五類新藥。
新旭醫(yī)藥的18F-APN-1607注射液的臨床研究正招募中，該藥物是針對變異tau蛋白設(shè)計的小分子放射性藥物。
據(jù)中新經(jīng)緯梳理，除了上述在國家藥監(jiān)局公布的臨床研究外，還有多款藥物研發(fā)中，包括先聲藥業(yè)與德國公司Vivoryon合作的阿爾茨海默癥新藥SIM0408(鹽酸PQ912片)，其機(jī)制涉及Aβ病理學(xué)、神經(jīng)炎癥和突觸損傷；康弘藥業(yè)的中成藥KH110等。
關(guān)鍵詞： 老年癡呆癥
責(zé)任編輯：Rex_01
